O impacto dos aditivos do tabaco na toxicidade da fumaça do cigarro: uma avaliação crítica dos estudos patrocinados pela indústria do fumo / El impacto de los aditivos del tabaco en la toxicidad del humo del cigarrillo: una evaluación crítica de los estudios de la industria del tabaco / The impact of tobacco additives on cigarette smoke toxicity: a critical appraisal of tobacco industry studies

Resumo: A produção de cigarros envolve uma série de substâncias e materiais além do próprio tabaco, do papel e do filtro. Os aditivos do tabaco incluem conservantes, flavorizantes, intensificadores, umectantes, açúcares e compostos de amônio. Embora as empresas produtoras de tabaco aleguem que os aditivos não aumentam a toxicidade da fumaça e não tornam os cigarros mais atraentes ou viciantes, tais alegações são contestadas por pesquisadores independentes. Os autores realizaram uma revisão dos estudos sobre os efeitos dos aditivos sobre a composição química e toxicidade da fumaça. Os aditivos elevam os níveis de formaldeído e causam pequenas alterações nos níveis de outros analitos medidos na fumaça. Estudos toxicológicos (testes de mutagenicidade e de citotoxicidade em células de mamíferos, estudos da exposição por 90 dias por via inalatória em ratos e ensaios do micronúcleo em células da medula óssea) indicaram que os aditivos do tabaco não aumentam a toxicidade da fumaça. Entretanto, é conhecido que os estudos em roedores falham em predizer o potencial carcinogênico da fumaça do cigarro, e os testes realizados tiveram poder estatístico insuficiente para detectar diferenças pequenas, porém relevantes do ponto de vista toxicológico, entre cigarros experimentais (com aditivos) e controles (sem aditivos). Em conclusão, esta revisão da literatura mostrou que o impacto dos aditivos na toxicidade da fumaça do tabaco ainda permanece por ser esclarecido.

Resumen: La producción de cigarrillos involucra un número de sustancias y materiales diferentes al tabaco en sí, papel y filtro. Los aditivos del tabaco incluyen aromas artificiales, potenciadores del sabor, humectantes, azúcares, y compuestos de amonio. A pesar de que las compañías sostienen que los aditivos del tabaco no aumentan la toxicidad del humo y no hacen los cigarrillos más atractivos y adictivos, estas afirmaciones son cuestionadas por investigadores independientes. Este trabajo ha revisado los estudios sobre los efectos de los aditivos del tabaco en la química del humo y su toxicidad. Los aditivos del tabaco conllevan niveles más altos de formaldehído y otros cambios menores en los análisis realizados del humo. Estudios toxicológicos (tests de mutagenicidad en bacterias y citotoxicidad en mamíferos, ensayos de inhalación en ratas 90 días y células del micronúcleo de la médula ósea) mostraron que los aditivos del tabaco no aumentaron la toxicidad del humo. Los ensayos de roedores, sin embargo, no predijeron adecuadamente la carcinogenicidad del humo del tabaco, y no eran claramente suficientes para dar a conocer, sin embargo, las pequeñas, pero toxicológicamente relevantes, diferencias entre el test (con/aditivos del tabaco) y control (sin/aditivos del tabaco) en cigarrillos. Esta revisión de la literatura nos lleva a la conclusión de que el impacto dañino de los aditivos del tabaco en el humo continúa estando poco claro.

Abstract: Cigarette production involves a number of substances and materials other than just tobacco, paper and a filter. Tobacco additives include flavorings, enhancers, humectants, sugars, and ammonium compounds. Although companies maintain that tobacco additives do not enhance smoke toxicity and do not make cigarettes more attractive or addictive, these claims are questioned by independent researchers. This study reviewed the studies on the effects of tobacco additives on smoke chemistry and toxicity. Tobacco additives lead to higher levels of formaldehyde and minor changes in other smoke analytes. Toxicological studies (bacterial mutagenicity and mammalian cytoxicity tests, rat 90 days inhalation studies and bone-marrow cell micronucleus assays) found that tobacco additives did not enhance smoke toxicity. Rodent assays, however, poorly predicted carcinogenicity of tobacco smoke, and were clearly underpowered to disclose small albeit toxicologically relevant differences between test (with tobacco additives) and control (without tobacco additives) cigarettes. This literature review led to the conclusion that the impact of tobacco additives on tobacco smoke harmfulness remains unclear.

Estudo dos efeitos da co-exposição aos antineoplásicos hidroxiuréia e 6-mercaptopurina sobre o desenvolvimento embriofetal de ratos / [Study of the effects of co-exposure to hydroxyurea and 6- antineoplastic agents mercaptopurine on the embryo-fetal development of rats]

Os antineoplásicos hidroxiureia (HU) e 6-mercaptopurina (6MP) inibem a síntese do DNA. A HU inibe a enzima ribonucleotideo redutase (RR) que converte ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos, resultando em bloqueio da síntese de DNA. A 6MP é ativada pela via HGPRT que origina nucleotídeos de 6-tioguanina, incorporados erroneamente ao DNA. HU e 6MP são teratógenos potentes em roedores e afetam o desenvolvimento da prole das mães expostas. Estudos indicam que os efeitos da co-administração desses fármacos não são explicados pela mera adição dos efeitos isolados, entretanto, o modo pelo qual eles interagem não está claro.Na primeira parte deste trabalho investigamos as relações dose-efeito embriotóxico da HU e 6-MP; na segunda, analisamos os efeitos das exposições sequenciais ou concomitantes aos dois fármacos sobre o desenvolvimento pré-natal. Avaliamos embrioletalidade, retardo do crescimento e indução de anomalias externas e esqueléticas fetais. Os experimentos envolveram: cruzamento dos animais; tratamento das ratas grávidas (DG11) com HU ou 6-MP; cesariana e retirada do útero (DG21); fixação dos fetos, diafanização e coloração do esqueleto; avaliação dos esqueletos. Na segunda parte deste estudo, selecionamos a dose máxima não teratogênica de HU (250 mg/kg ip) e uma dose embriotóxica de 6MP (24 mg/kg sc) e testamos os efeitos combinados desses fármacos, injetados concomitantemente, ou com intervalos de 2 ou 4 horas, em quatro grupos de ratas grávidas: Não tratadas; Tratadas com HU e veículo; Tratadas com veículo e 6MP; Tratadas com HU e 6MP. Os resultados mostraram que a administração concomitante de HU atenuou vários efeitos da 6MP, como as proporções de fetos mortos e malformados, a redução dos pesos fetal e placentário, e o aumento da incidência de anomalias externas e ósseas...

The cytotoxic chemotherapeutics hydroxyurea (HU) and 6-ercaptopurine (6MP) inhibit DNA synthesis. HU inhibits the enzyme ribonucleotide reductase (RR) which converts ribonucleotides into deoxyribonucleotide leading to blockage of DNA synthesis. 6MP is activated by HGPRT and undergoes kinase reactions forming 6-thioguanine nucleotides which are erroneously incorporated into DNA. HU and 6MP are potent teratogens in rodents and affect the development of the offspring ofexposed mothers. Some studies suggest that responses resulting from the combined administration of these drugs cannot be explained by the sum of individual effects however the way they interact is unclear. In the first part of this work we investigated the dose-embryotoxic response of HU and 6MP; in the second, we analyzed the effects of sequential and concurrent exposure to both drugs on prenatal development. Embryolethality, growth retardation and induction of fetal external and skeletalabnormalities were evaluated. All the experiments included: mating of males and females; treatment of pregnant females (GD11) with HU or 6MP; cesarean section and removal of gravid uterus (GD21); clearing and staining fetuses for skeleton evaluation. In the second part of this study, the maximumnon teratogenic dose of HU (250 mg/kg ip) and a clear embryotoxic dose of 6MP (24 mg/kg sc) were selected to be injected in the dams at intervals of 2 or 4 hours, or concurrently. Four experimental groups of pregnant females were constituted: Untreated; Treated with HU and vehicle; Treated with vehicle and 6MP; Treated with HU and 6MP. Concomitant administration of HU attenuated various effects of 6MP, such as the proportion of dead and malformed fetuses, the reduction of fetal and placental weights and the increase in incidence of external/skeletal abnormalities...

Fatores de risco ambientais para o câncer gástrico: a visäo do toxicologista / Environmental risk factors for gastric cancer: the toxicologist's standpoint

A carcinogênese é um processo altamente complexo do qual participam fatores de risco herdados e fatores de risco ambientais, tais como a alimentaçäo, o hábito de fumar, a ocupaçäo, e a exposiçäo a radiaçäo e a agentes químicos. A toxicologia experimental identifica as substâncias químicas potencialmente carcinogênicas e torna possível medidas regulatórias que objetivam reduzir a exposiçäo humana a elas. A carcinogênese pode ser vista como consistindo de três seqüências distintas: a iniciaçäo, a promoçäo e a progressäo. A conversäo neoplásica (iniciaçäo) ocorre quando um evento genético (mutaçöes, rearranjos cromossômicos, inserçöes ou deleçöes de genes e amplificaçäo de genes) resulta em ativaçäo de oncogenes e/ou em falta de expressäo - ou inativaçäo de produtos - de genes supressores de tumores. A promoçäo envolve a expansäo clonal das células "iniciadas" e exige a proliferaçäo celular. Estratégias efetivas para reduzir os riscos de câncer gástrico e os riscos de neoplasias de outras localizaçöes devem incluir o controle de carcinógenos conhecidos, assim como a quimioprevençäo, por meio de intervençöes racionais no processo carcinogênico. Neste sentido, o desafio a ser enfrentado pelo toxicologista envolve o desenvolvimento de ensaios preditivos melhores e mais baratos e a elucidaçäo dos mecanismos subjacentes à carcinogênese química.